擴大莫帕滋 Cabotegravir授權至治療領域

聯合國支持的公衛組織藥品專利聯盟（Medicines Patent Pool，簡稱 MPP）與 ViiV Healthcare 共同宣布簽訂新的授權協議，新的授權協議是將原本雙方簽訂的長效注射型 cabotegravir （台灣產品名稱為「莫帕滋」）PrEP 的許可，擴大授權範圍至 HIV 治療領域。

針對這項新的授權協議 MPP 策略暨市場准入總監 Esteban Burrone 表示：
「將 MPP 與 ViiV Healthcare 的授權範圍，擴大到 cabotegravir 長效治療領域，對醫藥的公平取得是個巨大的里程碑…

莫帕滋及瑞卡必作為 WHO 第一個推薦的長效注射型 HIV 治療處方，回應了社群長期以來希望可以『不用每天服藥即可維持體內病毒抑制』的期待。這次的擴大授權範圍在創新與取得可能性間取得了平衡。

我們非常期待跟學名藥廠密切合作，加速開發經濟實惠、品質有保證的 cabotegravir 學名藥... 」

關於這個研究

研究人員以 280 位於 2023 到 2024 年間在倫敦聖瑪麗醫院接受 HIV 治療的兒童及青少年感染者為研究對象。這 280 位研究對象的背景資料如下：

• 中位年齡為 26 歲（其中四分之三的研究對象超過 21 歲、最年長者為 40 歲）
• 57% 為女性、84% 為非裔黑人
• 54% 過去曾愛滋病病發或曾被診斷發生嚴重的 HIV 相關感染
• 接受 HIV 藥物治療的年資中位數為 17 年
• 73% 最新使用的治療藥物是以整合酶抑制劑（INSTI）為基礎
• 90% 體內病毒量測不到（低於 200 copies/mL）

關於這個研究

這項名為 OPERA 的大型前瞻性研究，使用了來自美國 23 個州（合計 101 家醫療院所，佔美國 HIV 感染者的 14%）的電子醫療記錄做為研究基礎。研究團隊追蹤了自 2021 到 2024 年 CAB-RPV 處方應用在成年 HIV 感染者身上的狀況，藉以評估該處方病毒抑制的效果，以及使用該處方進行治療的感染者是否持續回診注射的情形。

納入該研究的 2,858 位病毒量已經控制在測不到狀態，且至少接受過一次注射的研究對象背景資料如下：

• 年齡中位數為 39 歲
• 84% 為男性、42% 為黑人、57% 為男同志、55% 在美國南部地區就診
• 感染 HIV 的年資中位數為六年
• CD4 數值中位數為 698 cells/μL
• 78% 之前曾以整合酶抑制劑做為治療藥物

關於這個研究

研究團隊嘗試以靜脈注射三種 bnAbs（PGT121、PGDM1400 和 VRC07-523LS）的組合進行研究。該研究共分為兩個階段進行測試。

第一個階段（NCT03721510），共招募了 6 位沒有感染 HIV 的民眾進行注射給藥。這個階段主要是希望可以確認該組合的安全性。研究團隊表示經過這個階段的測試，該組合的安全性及耐受度都處於良好狀態。

第二個階段，則招募了 12 位 HIV 感染者參與研究。這些研究對象會在六個月內，每個月接受三次靜脈注射這三種 bnAbs。所有研究對象在第一次注射後的第二天就停止使用 ART 藥物治療 HIV。

關於這個研究

該研究在 2021 到 2023 年間在美國五家醫療院所進行。該研究共納入 374 位在這五家醫療院所、使用長效注射型 莫帕滋/瑞卡必 針劑進行治療的 HIV 感染者。這 374 位研究對象的基礎背景資料如下：

• 75% 是生理男性、65% 為非裔、中位年齡為 41 歲、40% 有抽煙的習慣
• 39.5%（148 位）的 BMI≥30 kg/m²
• 68%（254 位）採用兩個月（8週）注射一次該處方的方案進行治療

HIV治療藥物建議

該指引建議大多數沒有任何 HIV 治療經驗感染者使用以含有整合酶抑制劑（簡稱：INSTIs）藥物成分的口服藥物進行治療。包含 INSTIs 成分的治療藥物如：Biktarvy® （TAF/FTC/BIC）吉他韋、Dovato® （DTG/3TC）洛瓦梭。針對懷孕期間感染 HIV 的感染者則另行建議其他處方做為 HIV 治療藥物。

如果已使用 PrEP 做為預防愛滋的工具但因服藥順從度不佳或其他因素，仍感染 HIV 之感染者，則應先進行抗藥性檢測後再開立治療處方。針對同時罹患癌症的 HIV 感染者，建議立即開始接受 HIV 藥物治療。該指引同時也針對接受結核病治療的感染者治療用藥給予建議。

人們可能因為無法成功抑制體內病毒、藥物副作用、降低藥費，或追求更簡便的治療而選擇更換 HIV 治療藥物。對於大多數已經達到體內病毒量測不到狀態的感染者來說，應該可以持續使用每天一次、一次一顆的口服藥物進行治療。

對不想每天口服藥物治療、服藥順從性不佳，或因為每天服用藥物受疾病污名影響的感染者來說，由醫療人員每個月（或每兩個月）為其注射一次長效注射型莫帕滋/瑞卡必 治療針劑是可行的治療選項。然而該處方不建議使用在沒有任何 HIV 治療經驗，或治療後仍可測得體內病毒量的感染者。

對於之前已有多次治療經驗、無法成功抑制體內病毒，或體內病毒呈現高抗藥性的感染者來說，可能需要使用如 ibalizumab 單株抗體、Fostemsavir，或 Lenacapavir等藥物進行治療。（編按：這些藥物在台灣尚未上市）

關於這個研究

Hastie 博士研究團隊，以 2021 年 11 月到 2023 年 9 月在 UCSD Owen診所（聖地牙哥當地最大的初級醫療機構）就醫，且對使用口服型治療藥物有障礙的 63 位 HIV 感染者相關紀錄為基礎進行了一項回溯性觀察研究，希望透過這個研究了解長效注射型 CAB/RPV 治療針劑的使用情況。

該研究對「使用口服型治療藥物有障礙」的定義如下：

• 在參與研究之前的一年內，體內病毒量曾有 200 copies/mL 以上的紀錄
• 使用口服 HIV 治療藥物治療效果不佳（兩次測得體內病毒量皆為 200 以上）
• 未定期回診或失去追蹤（感染者已 6 個月以上沒有回診，且有 7 天以上沒有服用 HIV 治療藥物）

經統計這 63 位研究對象的背景資料如下：

• 平均年齡為 44 歲、感染 HIV 的中位數感染年資為 14 年
• 參與研究時 CD4 中位數為 488、43% 病毒量高於 50、11% 病毒量高於 1 萬
• 46% 為白人、38% 為拉丁裔、32% 為混合或其他種族、16% 為黑人
• 73% 為男性（73%）
• 41% 曾注射過非法藥物（其中 40% 在參與研究時仍有注射），其使用的非法藥物主要是甲基安非他命
• 57% 曾被診斷罹患包含憂鬱症及焦慮症在內的心理健康疾病

該研究研究對象換藥使用 CAB/RPV 的方式如下：

• 14% 有先使用口服藥劑測試導入後才進行長效型針劑施打
• 95% 採用每兩個月注射一次的方式
• 5% 剛開始採用每個月注射一次，再逐漸轉換成兩個月注射一次

研究結果

研究開始 24 週後，統計到以下結果：

• 63 位研究對象中有 6 人無法成功抑制體內病毒（病毒量高於 200）
• 6 人退出該研究，意即停止使用長效注射型 CAB/RPV 治療針劑
• 81% 仍使用該長效注射型處方，且體內病毒量維持在測不到的狀態
• 6 位無法成功抑制體內病毒的研究對象中，有 3 人體內出現了新的抗藥性，另外 3 人在未變更處方的狀況下後續重新達到體內病毒量測不到的狀態。

在 48 週時，剩餘的 54 位研究對象中有 82% 持續且穩定的接受該處方的治療，且體內病毒量維持在測不到的狀態。

研究團隊在進一步分析相關數據後認為，以下兩個因素可能造成長效注射型 CAB/RPV 治療針劑無法成功抑制體內病毒：

• 換藥前的 CD4 數值較低
• 頻繁的使用非法物質

值得慶幸的是，美國醫療界傳統上認為的「商業保險投保狀態」和「心理健康因素」在該研究中被認定與無法成功抑制體內病毒無關。

關於這個研究

這項正在進行的國際第二/第三期研究，在全球 42 個地點進行，以 72 位對現行三種以上的 HIV 治療藥物類別已發生多重抗藥性的感染者為研究對象。

這些研究對象在口服兩週 Lenacapavir 藥錠做為換藥銜接後，開始每 26 週（約半年）皮下注射一次 Lenacapavir 配合 OBR 的方案進行治療。並在第 104 週時評估其治療效果及安全性。

這 72 位研究對象的背景資料如下：

• 年齡中位數為 52 歲
• 75% 為男性
• 41% 為白人、38% 為黑人、21% 為亞裔
• 研究開始時，平均的體內病毒量為 4.17 log10 copies/mL、平均 CD4 為 210
• 46% 對現行所有的 HIV 治療藥物類別（共四類）都已發生抗藥性

研究結果

在開始治療後的第 104 週（約兩年）時，共有 55 位研究對象的醫療數據符合研究設計可供研究團隊進行分析。經過分析這 55 位研究對象的數據後有以下幾點發現：

• CD4 平均增加了 122
• CD4 小於200 （符合定義中的「愛滋病發病」）的研究對象的比例從研究開始時的 64% 下降至 29%
• 82% 體內病毒量達到測不到的狀態（小於 50 copies/mL）
• 14 位研究對象對該處方產生抗藥性。當中有 7 位，在持續使用 Lenacapavir 但更換 OBR 藥物後體內病毒量重新回到測不到的狀態
• 沒有 4 級或嚴重的治療相關不良事件

關於這個研究

這 173 位研究對象在加入該研究時的體內病毒量皆小於 50 copies/mL。然而，有 4% 的研究對象在換藥使用 CAB-RPV 進行治療後，體內病毒量出現變化，落在 50 到 90 copies/mL 之間。

經統計，研究對象中有 76%為白人、有 86%為男性。

研究結果

在經過中位數 11 個月的追蹤後，研究對象的體內病毒量有以下的變化：

• 34.7% 曾出現非持續性低病毒血症（單次病毒量在 20 到 199 copies/mL之間）
• 4% 曾出現非持續性高病毒血症（單次病毒量在 200 到 999 copies/mL之間）
• 4% 曾出現持續性低病毒血症（連續兩次測到病毒量在 20 到 199 copies/mL之間）
• 1.1% （2位）經診斷判定為未能成功抑制體內病毒

進一步交叉分析相關數據後，研究團隊認為病毒血症的出現與以下因素有關：

• 診斷出感染 HIV 時病毒量為高病毒量
• 換用 CAB-RPV 進行治療前一年內曾發生病毒血症（病毒量在 20 到 999 copies/mL之間）
• 換用 CAB-RPV 進行治療時未能完全抑制體內病毒

關於這個研究

紐約哥倫比亞大學公衛學院的 Tara McCrimmon 博士研究團隊在 2020 到 2021 年期間，針對美國九個城市/地區的 1,078 名順性別女性 HIV 感染者進行了調查。希望可以了解她們對長效注射型 Vocabria （莫帕滋）及 Rekambys （瑞卡必）針劑進行 HIV 治療的意願。該處方是美國現有唯一一款已核准使用的長效注射型治療針劑，並以 Cabenuva 做為品牌名稱在美上市。

研究對象的背景資料如下：

• 平均年齡為 54 歲
• 73% 為黑人
• 11% 在過去一年內曾使用過非法藥物
• 88% 表示自己服用 HIV 治療藥物的時間（服藥順從度）超過 95%
• 72% 體內病毒量測不到

研究對象會在接受制式的說明後，被問及她們對使用長效注射型治療針劑的意願。

CAB/RPV-LA 發生抗藥性比例

下面這個表格彙整了這五項 CAB/RPV-LA 主要研究無法成功抑制病毒人數及發生抗藥性研究對象的相關數據。這五項研究定義的「無法成功抑制病毒」皆為連續兩次抽血檢測到HIV病毒量超過 200 copies/mL。

關於這個研究

這 619 名改用長效注射型藥物進行治療的 HIV 感染者，他們在換藥前都不曾經歷無法成功抑制病毒的狀態（病毒量未曾高於 200 copies/ml）。每一位換成長效注射型藥物進行治療的感染者（後續簡稱「換藥感染者」）都依其背景與兩位沒有換藥進行治療的感染者（後續簡稱「未換藥感染者」）進行配對，希望藉以評估未能成功抑制病毒的風險。這些研究對象的背景資料如下：

• 90% 為男性
• 76% 為男同性戀或雙性戀
• 換藥感染者年齡中位數為 44 歲、未換藥感染者年齡中位數為 46 歲
• 換藥感染者 CD4 中位數為 730、未換藥感染者 CD4 中位數為 770
• 未換藥感染者的治療藥物，53% 為整合酶抑制劑 (INSTIs)、27% 為非核苷類逆轉錄酶抑制劑 (NNRTIs)、5% 為蛋白酶抑制劑 (PI)、16% 使用兩種藥物成分的治療方案。
• 換藥感染者 BMI 指數超過 30 kg/m2 的比例為 15%、未換藥感染者 BMI 指數超過 30 kg/m2的比例為 11%

最後的這項背景資料（BMI指數超過 30 kg/m2 的比例）值得特別留意，因為較重的體重有可能會降低長效注射型 Vocabria-Rekambys 的治療效果，並可能是無法成功抑制體內病毒的因素之一。

Lenacapavir搭配兩種bnAb

來自北卡羅來納大學教堂山分校的Joseph Eron教授在會議上發表了 lenacapavir 與 teropavimab 及 zinlirvimab 這兩種抗體合併使用的研究結果。

Lenacapavir 是一種 HIV 衣殼抑制劑，在美國已獲批使用於治療發生多重抗藥的 HIV 感染者。該藥物每六個月注射一次，但由於目前還沒有其他藥物可以像 lenacapavir 一樣維持那麼久的藥物半衰期，因此還無法真正實現每半年一次的 HIV 治療方案。因此，科學家們也同步研究搭配 bnAbs 使用的可行性，希望可以實現每半年治療一次的目標。

起初，研究對象都接受了對 teropavimab 和 zinlirvimab 這兩種抗體的敏感度測試。最初的 124 人中只有44％符合標準，再加上其他因素考量，最終僅有 20 人納入研究分析。這些研究對象大多是白人男性，中位年齡為44歲。

在研究開始時，所有研究對象都暫停使用原本使用的 HIV 治療藥物，並以口服型的 lenacapavir 進行藥物轉換，之後依照下列方式進行注射：

• 皮下注射 lenacapavir
• 點滴注射 teropavimab（30mg / kg）
• 隨機分配點滴注射 zinlirvimab 10mg/kg或30mg/kg

Lenacapavir，teropavimab和zinlirvimab 在研究對象的體內藥物濃度一直維持在良好的水準，兩種劑量組中有 90% 的研究對象在六個月內保持了體內病毒量測不到的狀態，治療是安全的並且耐受良好。

上述的發現成為第二階段研究的基礎，第二階段共有 10 位對 teropavimab 或 zinlirvimab 其中一種抗體（如果對兩種抗體都具高度敏感性就不會被納入這個階段的研究）具有高度敏感性的研究對象參與。這些研究對象的背景資料如下：

• 正在穩定的 HIV 藥物治療，且體內病毒量測不到
• 參與研究時 CD4 高於500、且從未低於350
• 約四分之一是女性
• 超過三分之一是黑人、27％是拉丁裔
• 中位數年齡為49歲，被診斷出感染 HIV的時間中位數為16年

這 10 位研究對象被隨機分配到與第一階段研究對象相同的兩種方案中。在開始研究後的第 26 周恢復研究前原本的 HIV 藥物治療。結果如下：

• 10人中有8人（80％）在 26 週之後體內病毒量依舊維持測不到的狀態
• zinlirvimab 高劑量組 6 人中的所有人（100%）體內病毒量維持測不到
• zinlirvimab 低劑量組 4 人有 2 人（50%）體內病毒量維持測不到

同樣，治療耐受度良好，沒有研究對象因為藥物副作用而停止治療。唯一與治療相關的不良事件是輕度注射部位的反應：如疼痛、癢、腫脹等。沒有研究對象因為打抗體點滴而出現不良反應。

研究人員總結時提到，由於 zinlirvimab 高劑量組的所有研究對象都維持了六個月的體內病毒量測不到，這說明了「給予較高的 bnAb 劑量，可能可以讓更多人（更具包容性的bnAb 敏感性標準）參與後續 lenacapavir+teropavimab+zinlirvimab 的治療研究」。依據目前的實驗數據，該組合已經進入了 II 期試驗（NCT05729568），根據該組合研發藥廠的說法。II 期研究將評估在體內病毒量已經測不到的感染者身上的安全性及有效性。

關於這個研究

這項 II期研究（NCT05052996）共招募到 104 位每天服用 Biktarvy 吉他韋進行治療的感染者進行相關測試，這些感染者的背景資料如下：

• 治療後體內病毒量測不到（小於 50 copies）
• 不曾有「無法成功抑制體內病毒」的治療史
• CD4 在 350 以上且總淋巴細胞計數在 900 以上
• 沒有 B 型肝炎（因為這兩種藥物都無法同時治療 B 型肝炎）
• 中位年齡為 40 歲
• 18% 為女性
• 50% 為白人、36% 為黑人、29% 是拉丁裔、7% 是亞裔、美洲原住民或太平洋島民

研究對象被隨機分配到「每天繼續服用 Biktarvy 吉他韋」，或「每週口服一次 2mg Islatravir 搭配 300mg Lenacapavir」的兩個組別。

現有長效注射型治療藥物

多家藥廠已投入開發長效的 HIV 治療藥物，目前全球已經核准上市的長效型 HIV 治療藥物如下：

台灣已上市的 Cabenuva- rilpivirine (Cabenuva® 瑞卡必)
Cabenuva® 瑞卡必是一種結合整合酶抑制劑 cabotegravir 和非核苷類逆轉錄酶抑制劑 rilpivirine 兩種藥物成分的長效注射型治療藥物，一般而言需要先行以口服藥劑觀察使用一段時間後，再轉換至每一個月或每兩個月注射一次。

該款藥物已在歐洲、北美和東亞（也包含台灣）等地區及國家核准上市、使用。注射型 cabotegravir 還獲得藥品專利池許可，可由指定的學名藥廠生產，提供給低收入國家做為 PrEP 藥物使用。然而，因為 rilpivirine 尚未獲得藥品專利池的許可，因此預估在 2026/2027 年該項藥品的專利到期前，將不會有該處方的長效注射型學名治療藥物。

台灣尚未上市的 lenacapavir (Sunlenca®)
Lenacapavir (Sunlenca®)是一種HIV 衣殼抑製劑，由於藥物半衰期較長，所以僅需每 6 個月注射一次，即可達到治療效果。但目前尚未找到可以與之搭配（可以 6 個月進行一次治療）的藥物成分，這也有待進一步的測試與研發。

除了上述兩種治療藥物之外，各大藥廠也仍持續研發其他型態的 HIV 長效型治療藥物。然而截至目前為止，感染者及新增感染者總數最多的中、低收入國家仍舊沒有任何長效型藥物可以使用，這也帶動研究單位希望可以開發出成本較低的長效注射型藥物，期待可以提供給中、低收入國家有需要的感染者使用。

治療上使用的可能性

尚比亞傳染病研究中心的 Carolyn Bolton Moore 博士在會議中提到，在考慮是否改用長效注射型針劑進行 HIV 治療的時候，身處愛滋感染高度盛行地區（如非洲）的官員們會以「能有效抑制本國愛滋疫情繼續擴散」的公衛視角切入思考。在這樣的前提下，在思考「要不要改用長效注射型針劑」時，就會思考抑制病毒的效果是不是比現有的藥物更好、服藥方式是不是更簡單、藥物副作用是不是更少、境內醫療系統是否可以提供需要的服務，以及政府的財政規劃是否足以支付該項藥物費用等問題。

她說：「我們期待有一種藥物可以適用大部分的病患，無論他們的性別、年齡、共病或自身的風險因素為何都可以適用的藥物…」

然而，以現有的科學證據來看，cab/ril 這個處方還沒有足夠的證據可以推薦給孕婦、兒童、青少年，及合併感染 B 型肝炎的感染者使用。除此之外，使用該處方的複雜之處有以下幾項，且為了要處理這些相對複雜的因素將可能會提高整體的醫療成本：

• 需要先讓患者接受口服型藥錠進行治療、在病毒得到抑制後再改用注射療法。
• 需要建立新的系統以確保患者可以按時回診、接受注射。
• 在患者無法前來接受注射時提供口服藥錠讓他們的治療不至中斷。
• 需要進行定期針對抗藥性跟體內病毒量進行監測，並在病毒量反彈時迅速發現、及早處置以避免抗藥性的產生。

關於 Lenacapavir

由製藥商吉立亞醫藥 Gilead Sciences 研發的 Lenacapavir 是一種藉由破壞圍繞在 HIV 遺傳物質和必需酶的錐形外殼達到抑制病毒效果的 HIV 衣殼抑製劑。因為衣殼抑制的作用原理與現有的 HIV 治療藥物都不一樣，所以即便是對現有 HIV 治療藥物已經有抗藥性的 HIV 病毒依舊有抑制的效果。此外，因為 Lenacapavir 在人體內的半衰期很長，所以一年只需要進行兩次治療。

除了長效注射型之外，Lenacapavir 還有口服藥錠型。口服藥錠型的 Lenacapavir主要是使用在施打長效注射型之前的劑量評估，同時當必須中斷注射療程時，可以做為銜接口服藥錠的治療方案。

Lenacapavir 在 2022 年 8 月及 12 月分別被歐盟執委會及美國食品及藥物管理局核准使用於治療因為發生多重抗藥性，而難以完全抑制體內愛滋病毒的HIV感染者。

關於 Lenacapavir 細部的試驗結果，請詳見《六個月進行一次 HIV 治療不再只是想像 II》。在當中我們已經詳盡的與各位分享 2023 年 CROI 2023 會議中提及的最新研究結果。

關於本研究

有鑑於此，這個名為 SOLAR 的研究，希望透過對照持續使用 Biktarvy吉他韋進行 HIV 治療的感染者，還有換藥使用 cabotegravir / rilpivirine 的情況，藉以釐清該長效注射型藥物對換藥使用的感染者來說，是否會對體重及新陳代謝造成的影響。

該研究的研究對象，Biktarvy 吉他韋都是他們首次接受 HIV 藥物治療時的處方，並且在申請參與研究時，體內病毒量需要測不到至少 6 個月以上。研究團隊以 2：1 的比例將687位研究對象隨機分組到使用 cabotegravir / rilpivirine （後續簡稱「換藥注射組」）及繼續使用 Biktarvy 吉他韋（後續簡稱「口服藥物組」）兩個組別。這 687 位研究對象的細部資訊如下：

• 年齡中位數為 37 歲
• 17% 為女性、21% 為黑人、69% 為白人
• 換藥注射組有 454 位研究對象、口服藥物組有 233 位研究對象
• 換藥注射組的身體質量指數（BMI）中位數為 26 kg/m2、口服藥物組則為 25.4 kg/m2

在研究開始時，換藥注射組有 38%體重超重、有 21% 被歸類於肥胖。口服藥物組則有 34%體重超重、有 23% 被歸類於肥胖。

換藥注射組的研究對象可以自行選擇要不要先用口服型 cabotegravir / rilpivirine導入藥物一個月，藉以讓體內的藥物濃度達到穩定的狀態。這也意味著，該組的研究對象可以選擇跳過口服前導階段，立即採取注射治療。最終，在 454 位換藥注射組的研究對象中有 175 位選擇要先以口服型cabotegravir / rilpivirine導入藥物。